• 默克PD-L1/TGFβ雙抗慘遭 “四殺”,恒瑞、君實、正大天晴…機遇or挑戰?

    文/ 2021/09/10 13:43

    Fast follow戰略無疑是一把雙刃劍。

     

    藥企在享受fast follow戰略帶來的便捷的同時,也需要承擔它所并存的風險。關于這一點,想必曾經在IDO跟隨戰略摔了跟頭的大藥廠們應該深有體會。

     

    而這次,選擇跟隨PD-L1/TGFβ雙抗的藥企們,看起來也可能要摔跟頭了。

     

    8月23日,由于不太可能達到總生存期主要終點,德國默克決定終止II期M7824聯合吉西他濱和順鉑,用于一線治療局部晚期或轉移性膽管癌患者的臨床試驗。

     

    事實上,這并非M7824的首次折戟。今年以來,M7824先后四次宣布終止臨床試驗,這無疑給PD-L1/TGF-β的藥物研發蒙上了一層陰霾。

     

    要知道在三年前,PD-L1/TGF-β雙抗還被視為天選之子,享受著眾星捧月的待遇。而如今隨著M7824的多次折戟,PD-L1/TGF-β的未來也被畫上了一個大大的問號。

     

    目前國內申報臨床的PD-L1/TGF-β雙抗已有9款,面對M7824的失敗,選擇fast follow的他們,結局將會如何?

     

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    萬眾期待的PD-1二代

     

    PD-1/PD-L1抗體的出現,成功將癌癥治療帶入了一個全新的領域。

     

    但不能忽視的一點是,PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應率的問題,單藥有效率僅為20%-30%。

     

    主要原因是狡猾的腫瘤并不只有一種免疫逃逸的方式,除了PD-1通路外,還可以通過TGF-β(轉化生長因子-β)、TIM-3等多渠道進行免疫逃逸。

     

    在這個背景下,急需找到一條增強PD-1/PD-L1抗體療效的途徑,此時PD-L1/TGF-β進入了人們的視野。

     

    TGF-β在我們的免疫系統里,可以說是一個典型的“墻頭草”。

     

    在正常細胞中,TGF-β會誘導如自噬相關蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶等抑制劑的表達,來抑制腫瘤細胞的增殖;

     

    并且,還可以通過促進Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達,來誘導腫瘤細胞凋亡;以及抑制血管內皮細胞的生長和血管的成熟,從而阻斷腫瘤營養的供給。

     

    看上去,TGF-β是一個十足的抗癌小能手。

     

    但戲劇性的是,當TGF-β發現自己無法與腫瘤細胞抗衡后,就會“叛變”。它不僅失去了抗腫瘤的能力,反而開始從多方面協助腫瘤細胞進行免疫逃逸。

     

    首先,TGF-β將會影響腫瘤微環境,腫瘤微環境是指腫瘤在發生和發展過程中所處的內環境,其在腫瘤免疫逃逸過程中具有關鍵作用。

     

    TGF-β對于腫瘤微環境中所有的免疫細胞,如T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等都表現出了免疫抑制,宿主抵抗腫瘤的能力也因此受到影響。

     

    其次,TGF-β可以誘發EMT(上皮-間質轉化),EMT指上皮到間質細胞的轉化。大多數腫瘤來源于上皮組織,經TGF-β誘導轉變為侵襲能力更強的間質細胞。通過EMT腫瘤細胞得以實現侵襲擴散,侵入淋巴管和血管。

     

    此外,TGF-β表達上調會促使VEGF因子分泌,刺激血管生成,而新生成的血管又將為癌細胞的生長提供營養物質。

     

    “黑化后”的TGF-β無疑成了腫瘤細胞的得力助手,因此對于叛變的TGF-β進行抓捕將能從多種途徑抑制腫瘤的發展。

     

    顯然默克也看好TGF-β的作用,設計了M7824雙功能融合蛋白。在Y型靶向的抗體端嵌入了自研的avelumab抗PD-L1抗體,另一端則融合了TGF-β受體Ⅱ,二者通過一個柔性linker連接。

     

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    TGF-β II 受體可以“捕獲”所有 TGF-β, 來阻止 TGF-β 信號的傳導??筆D-L1抗體則負責與腫瘤細胞表面的PD-L1受體結合,使得T細胞可以正常發揮作用。

     

    通過阻斷PDL1和TGF-β兩條信號通路,既解除了體內的免疫抑制,又恢復了機體免疫殺傷能力。理論上來講,M7824雙抗將起到1+1>2的效果。

     

    事實上,在Ⅰ期臨床試驗中M7824也的確展現出了超越PD-1的表現。

     

    2018年的ASCO大會,籍籍無名的M7824憑借著優秀的臨床數據一時名聲大噪。

     

    會上,默克公司公布了M7824的臨床數據,在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細胞肺癌患者中,PD-L1陽性患者的客觀緩解率達40.7%,PD-L1高表達患者的客觀緩解率為71.4%,而在使用PD-1患者群體中,這個數值則為29-44%。

     

    M7824有效率明顯高于PD-1,顯示出了成為PD-1 2.0版本的潛力。

     

    并且不單是對于非小細胞肺癌,在宮頸癌、肛門癌、頭頸鱗狀細胞癌等與HPV相關的腫瘤患者中,有47.1%的患者觀察到腫瘤負荷減小,ORR達35.3%,12例確認HPV陽性的患者客觀緩解率達41.7%。

     

    看起來M7824的出現,為PD-1響應率低的難題提供了一種新的解答方式。也因此PD-L1/TGF-β瞬間成了醫藥界的一顆新星。

     

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    研發失利四連敗,

    M7824跌落神壇

     

    2018年在ASCO會上M7824公布臨床數據后,默克顯然對這個藥物信心滿滿,進行了多癌種布局。

     

    在不久后的ESMO大會上,M7824在含鉑化療一線治療后病情進展的亞洲膽管癌患者中客觀緩解率為23%,此前晚期膽管癌患者緩解率不足10%。憑著這一優秀表現,FDA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定。

     

    然而藥物研發過程從來都充滿了不確定性,成功失敗只有一步之遙。M7824也不例外,它的高光時刻并沒有維持太久,2021年M7824四項臨床試驗相繼宣告失敗。

     

    2021年1月15日,M7824在治療接受過免疫檢查點抑制劑后疾病進展微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷實體瘤患者Ⅱ期研究中,客觀緩解率為0%,疾病控制率為21%。

     

    這意味著M7824對大多數 MSI-H 轉移性癌癥患者中沒有抗腫瘤活性,這項實驗宣告失敗。

     

    無獨有偶,2021年1月20日,默克宣布終止M7824的肺癌三期臨床試驗。獨立數據監控委員會認為,目前正在進行的針對非小細胞肺癌的三期臨床試驗,不太可能擊敗K藥達到主要療效終點,公司決定終止臨床試驗。

     

    雖被譽為PD-1二代,但效果卻還不如PD-1,這無疑是打了M7824的臉。

     

    但“悲劇”,才剛剛開始。接下來M7824在膽管癌領域的表現,則更令人大失所望。

     

    2021年3月16日,M7824單藥二線治療BTC(局部晚期或轉移性膽道癌)的II期臨床試驗,客觀緩解率為10.1%,因未達到預先設置的閾值,宣告失敗。

     

    在單藥臨床失敗后,M7824對于BTC的多藥臨床試驗也并未成功。2021年8月23日,因不太可能達到總生存率終點,默克決定終止II期M7824聯合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究。

     

    M7824研發一路四連敗,無疑讓PD-LI/TGF-β的未來布滿陰霾。

     

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    難以實現的彎道超車

     

    M7824起初是源于默克對于PD-1/PD-L1藥品的差異化布局。

     

    在當時,默克的PD-L1抑制劑avelumab做為第四款問世的PD-(L)1產品,已經丟失了先發優勢,于是默克將其與TGF-β這一靶點聯用,希望通過PD-L1/TGF-β實現彎道超車。

     

    但就目前的情況來看,彎道超車戰略似乎已經“翻車”。那么,為什么會出現這種情況呢?或許與多個因素有關。

     

    實際上,默克的avelumab在一眾PD-1/PD-L1產品中的表現并不出色。它在二線治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究中,未達到改善PD-L1+患者總生存期的終點,在針對卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗中仍未達到總生存期和無進展生存期等主要預設終點。

     

    除了自家PD-L1表現平平外,TGF-β靶點藥物的研發也是困難重重,TGF-β仍屬于一個臨床未驗證的靶點,時至今日仍未有TGF-β靶點相關藥物成功上市。

     

    2015年百時美施貴寶曾正向Rigel支付3000萬美元的預付款及總值達3.09億美元的里程碑付款,以共同開發Rigel的小分子TGF-β受體激酶抑制劑產品組合,但2018年雙方取消合作。

     

    這可能是由于TGF-β通路開發不同于其他靶點,它并不直接驅動腫瘤,單藥治療響應率并不高。

     

    而在M7824中,TGF-β的雙重作用也對藥物作用造成影響。

     

    TGF-β具有兩種截然不同的效果,在腫瘤初期可以抑制腫瘤發展,在腫瘤發展晚期則轉化為促進腫瘤發展。

     

    也就是說,假如在腫瘤發展早期用藥,此時TGF-β的腫瘤抑制作用會被抑制,反而起到了幫助腫瘤生長的發作用,而只有在TGF-β抑制免疫系統后開始用藥才能有效。

     

    因此對于M7428來說只有準確判斷出TGF-β所發揮的作用,才能使得M7824發揮藥效。

     

    此外,TGF-β具有誘導癌細胞從上皮細胞轉化為間質細胞的作用。但是往往許多癌癥確診已處于晚期,癌細胞已經發生了轉化,這一階段使用TGF-β就顯得意義不大。

     

    總體來看,一個不太優秀的PD-L1抗體,加上一個未經臨床驗證的靶點。想要靠這樣一款產品實現彎道超車,難度不言而喻。

     

    不過默克顯然也并沒有就此放棄,有關宮頸癌、乳腺癌、尿路上皮癌的臨床試驗仍在進行中。

     

    6月初,默克還與Immutep達成合作,開展一項關于研究eftilagimod 與M7824 聯合使用可行性、安全性、有效性的試驗。

     

    但在還未能證明1+1>2之前,就急著證明1+1+1>3。這種聯用真的能帶領M7428走出黑暗嗎?我們靜待答案。

     

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    跟隨者們的機遇or挑戰?

     

    M7824失敗的背后,對于眾多跟隨者來說也是一個打擊。

     

    M7824在2018年ASCO會議上展露頭角之后,立刻收獲了業界的關注。2019年2月,葛蘭素史克更是以總額37億英鎊和默克簽署協議,引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。

     

    戰火同時也燒到了國內,在腫瘤免疫治療時代,藥企們也都希望找到PD-1的2.0版本。

     

    看起來M7824便擁有這樣的潛力,面對這樣千載難逢的機會,國內藥企當然也不愿意錯過,紛紛開啟fast follow策略。據統計國內在開展的臨床研究不下十家,恒瑞、君實、正大天晴等藥企均有布局。

     

    目前研發進度最快的屬于恒瑞醫藥。根據NMPA官網,目前其已啟動13項相關臨床研究,就在9月6日,SHR-1701又有兩項適應癥獲批臨床Ⅲ期。截至目前,恒瑞對相關項目累計已投入研發費用約為 2.22億元。

     

    種種數據都不難看出,恒瑞對于這款藥物寄予厚望。

     

    緊隨其后的是普米斯生物的PM8001,其結構與M7824類似。2020年8月PM8001登記1/2a期臨床試驗,已經啟動針對晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床。

     

    君實生物則在PD-L1/TGF-β略顯得擁擠的情況下,決定另辟蹊徑,選擇PD-1/TGF-β雙靶點開發了JS201,其也是全球首個PD-1/TGF-β雙抗。

     

    就在8月16日,開拓藥業PD-L1/TGF-β雙抗GT90008臨床申請獲NMPA受理,成為國內受理臨床的第9款PD-L1/TGF-β-β雙抗。

     

    看得出來,雖然默克的PD-L1/TGF-β接連失敗,但國內藥企對于PD-L1/TGF-β熱情不減。

     

    畢竟挑戰往往與機遇并存,雖然伴隨著M7824出師不利,PD-L1/TGFβ失敗的幾率大大提升,但從另一個層面看,目前市場尚未有踏足者,那么對藥企來說這也許是一個實現彎道超車的好機會。

     

    借默克的失敗經歷,倘若能適時進行戰略調整,那么也有可能做成first in class。

     

    在靶點同質化嚴重、藥物研發內卷的情況下,這一片藍海顯得格外珍貴。

     

    新藥研發本就九死一生,所以即便面對這一線希望,不到最后一刻,藥企不能放棄,也不愿放棄。

     

    那么,國內藥企的堅持能帶來豐厚的回報嗎?最終誰又將勝出呢?

     

     

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