• 近20年首款阿爾茨海默病藥物獲批,Biogen一夜暴漲千億,FDA卻砸了自己招牌

    文/氨基財經 氨基君 2021/06/09 11:09

    FDA似乎秀了一把“下限”。

    昨天以來,美國FDA壓力山大。在批準近20年來首個阿爾茲海默癥治療藥物后,FDA飽受質疑。

    原因在于,FDA批準上市的藥物為Biogen的aducanumab。從臨床結果來看,aducanumab并沒有充分證明自己的療效。

    對此,FDA外聘的組委會態度堅決:aducanumab不行,但FDA力排眾議,批準aducanumab上市。

    更重要的是,FDA批準aducanumab上市的理由是,用藥后患者淀粉樣斑塊減少。嚴格來說,這一說法目前并沒有科學依據。

    “淀粉樣斑塊是引發阿爾茲海默癥”,這只是醫學界最重要的猜想之一。藥企接二連三的研發失敗,讓這一猜想本身存疑。

    所以,“淀粉樣斑塊減少”與治療阿爾茲海默癥是否有直接關系,還不能確定。這種情況下,外界必然會有質疑。

    一直以來,FDA對于藥物的把關堪稱全球“金標準”,但在aducanumab的審批方面,FDA似乎也秀了一把“下限”。

     

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    6000億美金的“天坑


    說到阿爾茨海默癥,相信大家都不會陌生。阿爾茲海默癥是老年期最常見的癡呆類型,約占50%-70%。

    2020年《柳葉刀》發布的一份報告提到,全世界大約有5000萬人患有癡呆癥。按此計算,全球大約有2500萬—3500萬存量阿爾茨海默癥患者。隨著老齡化趨勢加劇,新增患者數量也不會太少。

    面對規模龐大的患者群體,藥企自然愿意投入重金研發,包括禮來、輝瑞等藥王們,也都對這一領域“虎視眈眈”。

    美國藥物生產與研發協會于2018年發布的報告顯示,2000年到2017年,藥廠針對阿爾茲海默癥累計投入的研發費用,已超過6000億美金。

    研發治療阿爾茲海默癥的藥物,藥廠們顯然是認真的。但遺憾的是,99.99999%的藥企,都吃了癟。

    90年代以來,FDA僅批準了5款阿爾茲海默癥藥物上市,其中2000年后獲批的只有3款。而這些獲批上市的藥物,都只能延緩癥狀發生,且療效有限。對于藥廠們來說,在攻克阿爾茨海默癥的路上,失敗是常態。

    1998年至2017年,針對阿爾茲海默癥預防和治療藥物,藥廠們失敗的研發次數,大約為146次。面對一次次失利,大家或許都麻木了。也正因此,這一領域的研發被人形容為“天坑”。

    失利原因也不難理解。直到今日,阿爾茨海默癥的具體發病原因和機制,醫學界都不能給出答案。醫藥研發本身就充滿了變數,在連發病機制都沒有摸清的情況下,要想成功更是難上加難。

    對于機制明確的藥物來說,往往是臨床前失敗率更大,隨著臨床推進,成功率越來越高。而阿爾茲海默癥研發則是相反,臨床前失敗率為50%,而臨床失敗率卻高達99.6%。大多數臨床試驗,都因為缺少臨床有效性或嚴重的副作用反應,不得不停止試驗。

    Biogen獲批上市的阿爾茲海默癥治療藥物aducanumab,同樣是盲人摸象,臨床一度失敗。

    埋了6000億美金的“天坑”,可不是說說而已。

     

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    “起死回生”的神藥


    過去二十年,阿爾茲海默癥研究領域最“坑人”的,莫過于“淀粉樣蛋白假說”。

    淀粉樣蛋白β由多種細胞產生,循環于血液、腦脊液和腦間質液中,然而,在阿爾茨海默病人腦中,它聚集成團塊。

    因此,科學家們認為,這些團塊會破壞腦細胞之間的通信,并造成腦細胞死亡,最終導致阿爾茨海默癥。

    由于研究、討論最為充分,基于“淀粉樣蛋白假說”研究對癥藥物,也成為了各大藥企們最重要的研究方向。

    Biogen的aducanumab,便是一種與β淀粉樣蛋白結合的抗體。它能夠與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合,然后通過激活免疫系統,將沉積蛋白清理出大腦。

    但遺憾的是,目前來看,“淀粉樣蛋白假說”并不完全靠譜。至少,所有靶向淀粉樣蛋白的療法,超過10個三期臨床試驗敗北。

    Aducanumab的三期臨床試驗,也一度失敗。2019年3月,Biogen宣布,提前終止EMERGE(302)和ENGAGE(301)兩項全球III期研究試驗。

    終止的原因,自然是數據拉胯。Biogen表示,通過對截至2018年的臨床數據進行分析,發現該藥物對患者沒有太大的改善作用。受該消息影響,Biogen股價一度跌超20%,市值縮水超150億美金。

    不過,在終止試驗后不久,Biogen意外發現,aducanumab似乎還能搶救一下。2019年10月,Biogen在分析完實施數據得出結論,302臨床試驗組顯示高劑量組展現出一定療效。

    根據302試驗組數據,接受高劑量 aducanumab 治療的患者,在78周時CDR-SB 評分與安慰劑組相比,下降了23%。

    這一評分降低,表明疾病癥狀惡化速度減緩,但并不意味著aducanumab就有療效。畢竟,臨床設計一樣的301試驗,高劑量組患者CDR-SB評分反而升高了2%。

    設計完全相同、中期結果也完全一樣,結果卻截然相反,疑點必然不少。要想僅憑這一數據,就說明aducanumab能夠治療阿爾茲海默癥,自然難以服眾。

    但憑借“意外之喜”,Biogen向FDA遞交了上市申請,并最終獲批上市,成為近20年來FDA首個批準治療阿爾茨海默病的新藥。

     

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    美國FDA的妥協


    實際上,aducanumab能夠獲批上市,FDA做了很大的“妥協”。

    在獲批準之前,FDA首先咨詢了組委會的意見。組委會就是FDA的“智囊團”,專門處理FDA拿捏不準的事項。比如,有爭議或政治爭議的問題,或有爭議的臨床數據等。

    尷尬的是,aducanumab被組委會全盤否定。

    2020年11月召開的組委會討論會上,一共討論了4個問題。第一個問題便是,在不考慮301臨床試驗的情況下,302臨床是否能夠證明aducanumab可以治療阿爾茲海默癥。

    在兩個試驗完全相同,結果卻截然相反的情況下,11個組委會成員自然是公正地投出了神圣的一票:1票同意、8票反對、2票棄權……

    第二個問題則是針對此前開展的名為PRIME的一期試驗。該試驗結果顯示,相對于安慰劑組,入組患者都能觀察到淀粉樣蛋白斑塊統計學上的顯著減少。因此,組委會們討論的第二個問題是,PRIME能否證明aducanumab的有效性。

    由于PRIME只是早期試驗,而基于這一試驗開展的兩個三期臨床試驗,組委會都不認可,更不用說PRIME了。投票結果依然無情:0票同意、7票反對、4票棄權。

    在第三個問題上,組委會對于aducanumab的看法似乎略有不同。該問題是,“Biogen是否提供了強有力的證據證明,aducanumab對阿爾茲海默癥在病理學和生理學方案具有藥效作用。”

    在這輪投票中,有5名組委會成員投出了同意票,但還有6名組委會成員投出了棄權票。顯然,基于不夠充分的數據,對aducanumab的有效性判斷,更多的組委會成員還是保持謹慎態度。

    最后則是終極之問:基于301、302以及PRIME三個試驗的結果,能否將302臨床結果,作為aducanumab有效的依據。

    前面幾個問題,基本已經表達了組委會對于aducanumab的態度:極度不認可。因此,第四個問題的投票,投票結果高度統一:0票同意、10票反對、1票棄權??梢哉f,組委會對于aducanumab極其不待見。

    “智囊團”的結論不具法律效力,不過FDA基本上不會違背外部專家組投票的結果。但這一次,是意外。

    經過深思熟慮后,FDA認為,相對于現有的治療方法,aducanumab具有顯著的治療優勢。因此,FDA批準了aducanumab有條件上市。

    唯一的附加條件是,上市之后aducanumab還需要進行一項三期臨床試驗,以證明自己的實力。

     

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    金字招牌惹爭議


    作為2003年來第一個上市的阿爾茲海默癥藥物,市場十分看好aducanumab。

    基于5.6萬美元年用藥費用的基礎上,有專家預測aducanumab銷售峰值將超百億美金,下一代藥王指日可待。

    受aducanumab上市獲批刺激,Biogen股價一夜大漲38.34%,市值增加165億美金;開發同類藥物的禮來,股價也大漲10.15%。

    但與之形成鮮明對比的,卻是FDA備受爭議。

    “想知道為什么美國擁有世界上最昂貴和效率最低的醫療保健系統?向人們推銷無效且昂貴的藥物是原因之一。”在海外個別論壇上,有投資者對于FDA這一做法嗤之以鼻。

    的確,雖然阿爾茲海默癥患者亟需一款有療效的藥物上市,但并不需要一款科學依據并不充分的藥物,這只會無謂消耗患者更多的金錢。

    FDA批準的依據,是“接受治療的患者淀粉樣斑塊減少,而對照組沒有。”FDA認為,“淀粉樣蛋白假說”成立。

    但基于這些年失敗的血淚史,“淀粉樣蛋白假說”是否真的成立本身便存疑。至少從結果來看,即便“淀粉樣蛋白斑塊”是誘因,但對癥治療效果似乎并不明顯。而aducanumab的臨床數據,也沒有說服力。

    對此,還有人提出了“淀粉樣蛋白斑塊”是阿爾茲海默癥發展過程的中間產物還是誘因的質問。如果是中間產物,那么藥物自然不會有可靠的療效。

    如果“淀粉樣蛋白假說”最終被推翻,那么aducanumab自然就成了類似于安慰劑的天價“神藥”。

    當然,一切的爭議還有待臨床數據驗證。短期內能夠證明FDA判斷能力的,或許只有aducanumab上市后開展的試驗結果。這一試驗結果,也事關Biogen以及同類產品研發公司的股價。

    股價大漲之后,Biogen不能說沒有壓力。最終數據將會如何,讓我們拭目以待。

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