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          創新藥研發加速神器,“突破性療法認定”含金量有多高?

          文/氨基財經 蔡品件 2021/03/05 11:22

          創新藥浪潮之下,中國制藥行業邁入新臺階。從百濟神州的贊布替尼獲得FDA突破性療法(BTD)認證之后,國內藥企獲得BTD認證的產品越來越多。

          FDA推出突破性療法認定,旨在加快針對嚴重或危及生命的疾病的藥物開發和審查。只有初步臨床數據證明優于現有療法,才能夠獲得突破性療法認證,含金量的確不低。

          從這個層面來說,國內制藥行業的進步有目共睹。但欣喜之余,從資本市場角度出發,我們也要理性看待“突破性療法”產品。

          畢竟,“突破性療法”并不是免死金牌,后期臨床數據不給力,該“掛”還是得“掛”;另外,即便最終成功獲批上市,但相比于同期獲批上市的非突破性療法藥物,是否真的具有“突破性”意義,也沒有數據證明。

          更重要的是,獲得FDA突破性療法的產品,大部分都是在“小病種”領域。這也意味著,該款藥具體能有多高的商業化價值,也需要認真探討。

          固然,產品獲得FDA突破性療法認證,是一家企業實力的體現,但能不能影響其估值,還得另當別論。

           

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          BTD資格認定,不是“免死金牌”


          獲得BTD資格認定,在上市速度方面有優勢,但并不代表一定能夠被FDA批準上市。

          一款藥物獲得突破性療法認定的條件有2個:

          針對嚴重或危及生命的疾病的藥物;需要初步的臨床證據,證明該藥物在至少一個臨床上顯著的終點上可能比現有療法有實質性的改善。

          也就是說,只要是有初步臨床數據能夠證明自己,是有可能超越“前浪”的針對嚴重或危及生命的疾病藥物,可以獲得BTD資格認定。

          初步臨床數據可以是批準進入臨床試驗之前所做的“驗證性試驗”、或者一期、二期等臨床試驗。

          相比于針對一個小病種都能拿到的孤兒藥認定,“突破性療法”認定含金量要高不少。但也并非高不可攀。

          自該制度推出8年以來,已經有179款藥品獲FDA突破性療法認定。今年前九個月,共有23個產品獲得FDA突破性療法認定。從認定數量來看,BTD資格認定并不是“稀罕物”。 

          有一點需要注意的是,獲得FDA認定是一碼事,獲批上市又是另一碼事。

          對于審評部門來說,初步臨床數據不會對審評結果有直接影響。FDA只會指導優化你的最快上市路徑,并且審批速度加快。

          藥品要想最終獲批上市,還需要在之后的臨床試驗中,獲得可靠的足以證明產品能夠上市的結果。這也意味著,后續還有變數。

          比如2018年撤回BTD資格的抗生素Ribaxamase,便因為臨床數據不支持上市申請,最終失去了BTD資格。

          Ribaxamase IIb臨床試驗數據顯示,相比安慰劑,其可使艱難梭菌感染風險降低71.4%,因此于2017年5月獲得BTD認證資格。

          不過,FDA在對該藥研發公司Synthetic所提交的IIb期臨床的額外數據仔細審查后發現,該臨床試驗的安全數據不完整。這導致該藥不再能滿足BTD的相關要求。經與FDA協商同意后,Synthetic公司自愿撤回該藥的BTD。

          即便臨床數據支持,但因為療效更優的產品的出現,也可能使得現有藥物被撤銷BTD資格。百施美施貴寶就吃過這個虧。

          Daclatasvir是百施美施貴寶旗下一款用于治療丙肝的藥物,于2014年2月獲得BTD資格。不過,在一年之后該藥被撤銷了BTD資格。

          這是因為,FDA在2014年10月,批準了Gilead的丙肝神藥Harvoni之后,重新審視之前授出的突破性療法。

          FDA表示,收回施貴寶含有daclatasvir的抗丙肝方案的“突破性藥物”資格,是因為抗丙肝治療領域的迅速發展。

          2013年至今,已經有超過30款藥被撤銷了BTD資格。從2019年10月1日至今,被撤銷BTD資格藥物多達13款。

          所以,BTD資格雖香,但并非一勞永逸。

           

          / 02 /

          BTD藥物一定是“靈丹妙藥”?

          還有待數據證明


          如果獲得BTD資格的藥最終獲批上市,是否意味著該藥一定是“靈丹妙藥”呢?答案似乎并非如此。

          2016年,羅氏的單抗PD-L1atezolizumab,在針對局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療領域,獲得FDA突破性療法認證。

          但是,在針對鉑類難治性晚期或轉移性尿路上皮癌患者的III期研究中,atezolizumab與化療相比沒有顯著改善。Atezolizumab與對照組的生存周期分別為11.1個月和10.6個月,意外翻車。

          那么,BTD藥物是否有療效優勢呢?關于這個問題,哈佛教授Thomas J. Hwang在2018年曾進行過探索。

          Thomas J. Hwang團隊研究了2012年1月至2017年12月FDA批準的所有新抗癌藥物。在全方位對比BTD資格認證的藥物與非BTD認證的藥物后,Thomas J. Hwang團隊得出的結論是:

          BTD藥物能夠更快獲批,但沒有證據表明這些藥物在安全性或新穎性方面有改進;與非BTD藥物相比,也沒有統計學上顯著的療效優勢。

          該研究結果發表于《美國臨床腫瘤學雜志》,我們可以一窺究竟。

          在2012年至2017年之間,FDA批準了58種新的癌癥藥物,其中23種被指定為突破性療法。突破性療法的藥物在IND后,由FDA批準的平均時間為5.2年,而非突破性指定的藥物則為7.1年。

          顯然,突破性療法的藥物在獲批時間方面有顯著優勢,但也僅此而已。并沒有數據能夠證明,突破性療法的藥物在療效方面有優勢。

          Thomas J. Hwang團隊采用了隨機效應薈萃回歸法,來評估突破性療法的指定與無進展生存期(PFS),無進展生存期的危險比,實體瘤反應率(RRs)以及嚴重不良事件和死亡危險比之間的關聯。

          PFS方面,BTD藥物的中位數為8.6個月,而非BTD藥物的中位數為4個月。固然使用BTD藥物的無進展生存期更長,但該統計數據并無統計學意義。

          統計學意義,是指在研究組和對照組間出現療效差異時,要考慮這種差異是防治措施的療效還是因抽樣誤差所引起的。

          P值是將觀察結果認為有效,即具有總體代表性的犯錯概率。在PFS的對比中,p=0.11,提示樣本中變量關聯有11%的可能是由于偶然性造成的。

          我們可以解讀為,BTD藥物治療的患者生存期長于非BTD藥物治療的患者,或者是如果兩者治療之間沒有差異,則最多有11%的機會觀察到該幅度或更極端的效應。

          P值越大,意味著由抽樣誤差引起的概率也越大。通常情況下,0.05的p值通常被認為是可接受錯誤的邊界水平。而在該統計中,P值為0.11,已經超過了犯錯概率的上限值。

          另外,PFS的危險比(0.43 v 0.51;P = 0.28)或RR(0.37%v0.39%;P=0.74)均無統計學差異。這也意味著,現有的數據并不能證明,BTD藥物在療效方面有顯著優勢。

          而在安全性方面,BTD藥物也沒有任何優勢。嚴重不良事件方面,BTD藥物治療的患者發生率為38%,略高于非BTD藥物治療的患者中36%的發生率;死亡比例方面,BTD藥物治療的患者為6%,非BTD藥物患者為4%。

          顯然,并非所有的BTD藥物都是靈丹妙藥,至少哈佛教授Thomas J. Hwang的研究,沒有得出這一結論。

           

          / 03 /

          BTD,不應該被過度神化


          Thomas J. Hwang之所以做該課題研究的一個原因是,希望證明“BTD藥物是否被過度神話”了?

          該團隊在對全國的內科醫生和專家調查發現,有64%的受訪者認為BTD藥物將比目前批準的適應癥治療取得重大進展,而77%的人認為有高質量的證據表明,該藥物是比批準的療法更有效。

          同樣,在對597名美國成年人的調查中,有86%的受訪者認為,被描述為突破性治療的肺癌藥物比其他藥物更有效。

          顯然,Thomas J. Hwang的研究結果證明,BTD藥物不應該被過度神話。

          對于投資者而言,與所有藥物一樣,BTD藥物不僅要看臨床結果,要看療效,同樣需要關注的還有市場空間。對于國內目前獲得突破性療法的藥品來說,尤其如此。

          固然越來越多的藥企已經開始和國外巨頭同臺競技,這從近幾年越來越多的國內藥企產品獲得FD突破性療法認證便能可見一斑。但不得承認的一個事實是,大部分產品還是在“夾縫中求生”。

          目前,不少國內藥企獲得FDA突破性療法驗證的療法,主要以小適應癥為主,比如君實生物獲認證的鼻咽癌和基石藥業認證的淋巴細胞瘤。

          之所以選擇小領域出發,與大環境有關:畢竟大適應癥里,沒有靠譜治療方案的并不多。這種情況下,要想獲得突破性療法的難度可不小。

          首先,便是上市時間的劣勢。在某個大適應癥里,后續的企業想要在該適應癥的競爭中脫穎而出,就得對照已經獲批上市的產品,甚至要做頭對頭去實驗。

          頭對頭試驗需要入組更多的病例,也需要耗費更多的時間。如果這期間,又有性價比更優的療法出現,黃花菜都涼了。

          其次,是臨床研發投入增加不少。若市場上有多款同類產品,每款產品都需要一定的入組人數,那么研發費用基本以入組數量翻倍。

          最后,就是能不能得到“突破性”結果存疑。如果耗時耗力大費周折,最終得到的結果并不足以證明為同類最優,那無疑會“崩潰”。

          除了大環境外,另一個因素是,國內企業基本都是同類跟隨研發為主,這導致在大適應癥上有所突破難度不小。因此,在以跟隨創新為主的情況下,另辟蹊徑對于國內藥企來說,是為數不多的超越國外巨頭們的機會。

          但這也意味著,大部分國內藥企拿到突破性療法的領域,或許是巨頭們覺得略顯“雞肋”的低性價比市場。畢竟,如果市場可觀,國外巨頭們憑什么讓出來給你?

          所以,即便是產品獲得FDA突破性療法認證,但之后的一切依然充滿極大的不確定性。對于一家藥企而言,在研產品獲得BTD資格認證,固然證明的確擁有不錯的研發實力。但具體到對企業的業績幫助有多大,則需要經過更多環節的探討。

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